01)、肿瘤分级(p<0.01)和淋巴结转移相关(p
低氧是实体瘤发展的必经过程,当微循环提供的氧量不能满足急剧增长的实体瘤所需的氧量时,实体瘤内的氧分压明显下降,形成肿瘤低氧。肿瘤低氧为癌症的治疗提供了重要的靶点。目前,很多抗肿瘤药物特异性的针对肿瘤低氧而开发。同时,肿瘤低氧环境又促进表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达,EGFR是人类表皮生长因子受体(HER)家族的一员,它在细胞信号的传递过程中起着重要的作用。EGFR的过度表达可以引起包括非小细胞型肺癌、头颈癌、卵巢癌、结肠癌在内的多种实体瘤的发生。抑制肿瘤EGFR的表达已发展为癌症治疗的一种高效方法。以上结果提示我们若将具低氧还原活化型抗肿瘤化合物的药效团融入EGFR抑制剂中,有可能发展新型低氧还原活化型细胞毒/EGFR抑制剂。通过将低氧还原活化型药效团2-硝基咪唑引入到EGFR抑制剂的母核中,设计了四个系列含有硝基咪唑的还原活化型细胞毒/EGFR抑制剂。将硝基咪唑引入到4-苯胺基喹唑啉的C-6和C-7位,得到的45个化合物中,35个化合物对EGFR激酶的IC50值小于5

nM,8个化合物在常氧和低氧下对A549和HT-29细胞的增殖抑制活性均强于gefitinib.综合上述激酶及细胞增殖抑制活性评价,选取化合物1-50和2-28进行体外还原活化测试,证实了这两个化合物在低氧下被还原活化的过程。进一步的肝微粒体稳定性测试表明它们在低氧下能被轻易的激活,而在常氧下具有一定的稳定性。分子对接实验预测了该类化合物与EGFR激酶可能的结合模式。将2-硝基咪唑引入到4-苯胺基喹唑啉类C-4位的苯环,合成了21个化合物,其中10个化合物表现出了优于阳性lapatinib的细胞增殖抑制活性,其中化合物3-43与EGFR的分子对接实验展示了其可能的结合模式。本文对含2-硝基咪唑片段的4-苯胺基吡咯[3,2-d]并嘧啶类化合物作为低氧还原活化型细胞毒/EGFR抑制剂进行了初步探索,共合成了11个化合物,发现将2-硝基咪唑引入到吡咯[3,2-d]并嘧啶的N-5上对酶和细胞增殖抑制活性最有利。本文还对含有氮氧化物的还原活化型细胞毒/EGFR抑制剂进行了初步探索。在4-苯胺基蝶啶的N-5位和N-8位上引入氧原子的尝试中,我们意外地发现了一种合成蝶啶酮的方法。在4-苯胺基喹唑啉的C-6位侧链上引入脂肪基氮氧化物致使化合物丧失细胞增殖抑制活性,在4-苯胺基喹唑啉的N-1位引入氧原子可导致小分子稳定性变差。N-1位含有氧原子的3-氰基-4-苯胺基喹啉类化合物具有较好的稳定性、酶及细胞增殖抑制活性,并表现出低氧还原活化的性质,初步达到了预期。
原发性支气管肺癌，是人类最常见的恶性肿瘤之一，其发生率及死亡率居全球肿瘤首位。根据组织病理学主要分为两大类，即非小细胞肺癌（non-small

KRX-0401溶解度 Capmatinib体内 cell lungcarcinoma, NSCLC）和小细胞肺癌（small ce8l lung carcinoma, SCLC），前者占肺癌中的85%以上。世界卫生组织（WHO）将NSCLC分为鳞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌，及伴有多行性、肉瘤样或肉瘤成分癌等，以腺癌最为多见。组织学类型对治疗结果的预测作用日益受到广泛关注,根据组织学类型，选择不同的治疗方案使治疗更加个体化，已是目前肺癌治疗的方向。

目的： 分析晚期肺腺癌的发病及预后相关因素；观察PC、DC、GC3种方案一线治疗晚期肺腺癌的疗效和毒性反应，为预测晚期肺腺癌预后，选择合适化疗方案提供参考。 方法： 对我院2009年1月至2011年2月收治的，经病理学确诊的139例晚期肺腺癌患者资料进行回顾性分析，研究流行病学及临床特征对肺腺癌发病及预后影响；对晚期一线采用PC、DC、GC3种方案治疗的患者，收集近期有效指标及不良反应发生情况，同时随访PFS、OS及1年生存率等以观察远期疗效。 结果： 肺腺癌患者中，男性：女性为1.68：1；吸烟：发病患者中，吸烟者明显高于不吸烟者（74.8%vs25.2%），结果具有统计学意义；晚期肺腺癌因转移部位不同，1年生存期存在显著差异（P＜0.05），伴有脑转移者预后较差。 139例患者中一线化疗总ORR为32.3%。其中PC组ORR、DCR分别为33.8%、80.3%，均高于DC和GC组，结果有显著统计学差异（χ2=9.635，P＜0.05）。 CP-868596制造商 139例患者的1年生存率为49.6%，PFS为6个月，OS为12.4个月。PC、DC、GC各方案疗效比较：PC组1年生存率为57.7%，PFS为6.8个月，OS为12.9个月；DC组1年生存率为44.7%，PFS为5.8个月，OS为12.5个月；GC组1年生存率为33.3%，PFS为4.0个月，OS为10.5个月。PC组PFS较DC、GC组有显著差异（P＜0.05），而1年生存率、OS均无统计学差异（P>0.05）。 3种方案化疗的主要不良反应是骨髓抑制、胃肠道反应，PC方案组显著低于DC组、GC组，结果具有显著统计学差异（P﹤0.05）。 结论： 1.男性、吸烟者肺腺癌发病率高，女性患者发病比例呈上升趋势。吸烟是肺腺癌发病及预后相关因素，病灶转移部位是影响肺腺癌患者的预后的危险因素，伴有脑转移的肺腺癌患者预后最差。 2. PC、DC方案在一线治疗晚期肺腺癌中具有优势，PC方案疗效略优于DC方案。PC方案的不良反应较DC、GC方案显著减轻，尽管DC方案不良反应与PC方案存在差异但可耐受，应根据患者个体情况进行选择。 3.