02版本）以上不良反应及药物相关的死亡病例。治疗过程，总计有11例（24.4%）患者发生3级不良反应，减至50%剂量（400mg,qd）后症状缓解。最常见的不良反应为皮疹，其次为腹泻，第三为手足综合征。根据对意向治疗（ITT）人群进行统计学分析，进入第12周时达到疾病控制的患者为16例，疾病控制率（DCR）为35.5%，以2014年3月12日为研究终点，没有发现完全缓解（CR）病例，1例（2.2%）患者达到部分缓解（PR），15例（33.3%）患者达到疾病稳定（SD）。3例（6.6%）失访，2例（4.4%）因不能耐受药物的副反应而中途退出研究，脱落率为11.1%。24例（53.3%）经影像学证实疾病进展（PD）。其至疾病进展时间（TTP），中位数86天（范围：39-213天），其95%可信区间为（83.02，88.98）（天）。其无进展生存期（PFS），中位数为86天（范围：39-213天），其95%可信区间为（83.02，88.98）（天）。中位生存期（OS）为129天（范围：68-398天），95%可信区间为（117.77，140.23）（天）。中位治疗持续时间（DOT）为86天（范围：9-213天），95%可信区间为（83.92，88.08）（天）。患者入组前采取的外科治疗方式对疾病进展及生存时间有明显的影响，R0术后复发组中位PFS为126天，而姑息活检组为81天（P=0.035）。R0术后复发组中位OS为148天，而姑息活检组为87天（P=0.002）。

此网站 AP24534购买 结论：对45例试验患者数据的统计研究发现，其12周时的DCR达到35.5%，较以往基于5-Fu或吉西他滨化疗方案的研究数据无明显差异，然而其中位TTP和OS并不理想，分别为86天和129天。通过与以往历史数据比较，我们的临床试验研究表明索拉菲尼并未显著改善进展期肝内胆管细胞癌的生存预后，但仍需扩大样本量来进一步证实。在药物的不良反应发生上，与索拉菲尼治疗肝细胞癌及进展期胆道肿瘤（含胆囊癌，肝外胆管癌）所报道并无明显差异[29,40]。我们观察到在整个临床试验过程中，没有发现4级以上不良反应及药物相关的死亡病例。大部分患者经过对症处理后都能缓解。在临床试验过程中，总计有11例（24.4%）患者发生3级不良反应（NCICTCAE4.02版本），其G3发生率相比历史数据低，因此，索拉菲尼在治疗进展期肝内胆管细胞癌的安全性是确切的。
背景及目的： 磷脂酰肌醇-3-激酶(P13K)及蛋白激酶B(AKT)所组成的信号通路与肿瘤增殖、凋亡、转移、侵袭及血管生成密切相关。作为该通路的核心,异常活化的AKT通过磷酸化其下游分子促进肿瘤恶性增殖及抵抗凋亡,并参与调节肿瘤对放化疗及靶向治疗的敏感性。特异性抑制AKT分子活化能有效阻断P13K/AKT信号通路,抑制肿瘤增殖,促进凋亡。研究显示在胃癌内P13K/AKT通路亦处于异常激活状态,活化的AKT不仅与胃癌的分化、淋巴结转移、恶性程度相关,而且促进了胃癌对化疗药物敏感性的降低。MK-2206作为新型的AKT变构抑制剂,能同时抑制AKT三种亚型,其抗肿瘤效果已在乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、结肠癌、肝癌等多种肿瘤的体外及体内学实验中得以验证,但关于其在胃癌中的疗效,文献报道不多。 本研究目的是通过体外实验探讨MK-2206对胃癌细胞生长的影响,分析其与胃癌常用化疗药物联用时药物之间的联合效应及增强化疗药物抗肿瘤机制,为临床上联合应用MK-2206治疗胃癌提供实验依据。 方法： 1.不同浓度的MK-2206(0-32μmol/1)作用胃癌SGC-7901及MKN45细胞24,48,72小时。MTS法测定MK-2206对SGC-7901及MKN45细胞的OD490nm值。GraphPad

Prism计算各时间段内药物IC50值。 2.MK-2206与化疗药物多柔比星及5-氟尿嘧啶均以2倍的稀释梯度联合作用于SGC-7901及MKN45细胞72小时,MTS法测定各孔OD490nm值。(GraphPad Prism计算联合组IC50值,利用Chou-Talalay合并指数方法评价MK-2206联合多柔比星或5-氟尿嘧啶对SGC-7901及MKN45生长抑制的联合效应。 3.平板克隆形成实验：1μmol/1MK-2206处理SGC-7901细胞10天,甲醇固定,龙胆紫染色,显微镜下观察计数,计算SGC-7901细胞克隆形成率。 4.不同浓度MK-2206(0-16μmol/l)处理胃癌SGC-7901细胞3h和6h,western ABT-888核磁共振 blot方法分析总AKT及磷酸化AKT表达量。采用1μmol/1MK-2206联合不同浓度多柔比星(0～0.9μmol/l)或5-氟尿嘧啶(0～500μg/m1)处理SGC-7901,western blot检测细胞内AKT信号通路变化及凋亡相关蛋白PARP、cleaved-PARP, caspase3,7,9及cleaved-caspase3,7,9变化。结果： 1.MK-2206能有效抑制胃癌SGC-7901及MKN45细胞生长,但其对SGC-7901细胞的抑制作用于8μmol/1后开始明显,对MKN45细胞的抑制作用于4μmol/1起明显。Graphpad Prism软件计算SGC-7901细胞及MKN45细胞24h药物IC50值分别为23.08及19.85μmol/1;48h IC50值为13.95及13.14μmol/l;72hIC50值为8.870及8.939μmol/l。 2.MK-2206能协同增强多柔比星及5-Fu对胃癌细胞SGC-7901及MKN45生长抑制作用,以对SGC-7901细胞抑制更加显著。计算MK-2206与多柔比星和5-氟尿嘧啶联合处理SGC-7901细胞的联合指数CI分别为0.21和0.25；而对于MKN45细胞,计算联合指数分别为0.60和0.71。 3.平板克隆形成实验显示对照组SGC-7901细胞克隆形成率为38.87+5.9%,1μpmol/1MK-2206组的克隆形成率为18.134±1.8%,两组间差异具有统计学意义(P=0.004)。 4.