方法:①收集新鲜未经治疗的EMT患者在位子宫内膜组织和异位病灶及无EMT患者的子宫内膜作为对照组织标本；②采用苏木素-伊红染色（HE染色）对实验组（31例EMT在位内膜以和异位病灶）和对照组（32例无子宫内膜异位症患者的子宫内膜）进行形态学研究，TUNEL染色和线粒体活性氧检测检测组织标本细寻找更多胞凋亡情况，并比较分析组间凋亡指数（apoptosis index，AI）；③采用Real time PCR检测两组内膜标本中miR-183的表达情况，并分析组间表达差异；④利用生物信息学技术，联合TargetScans，miRanda，PicTar三个数据库预测m那个iR-183的靶基因，选择靶基因EGR1进行初步验证，采用Real time PCR法检测两组标本中miR-183靶基因EGR1的表达情况。 结果:①TUNEL染色结果：EMT组异位病灶组织细胞AI低于在位子宫内膜和对照组子宫内膜，差异具有统计学意义（p 0.05）Selleckchem Fludarabine；②线粒体活性氧族检测结果：EMT异位病灶组织线粒体的荧光强度达低于EMT在位内膜和对照组内膜，差异具有统计学意义(p<0.05)；③miR-183在EMT组的异位病灶的表达低于在位和对照组子宫内膜，差异具有统计学意义（p0.05）；④靶基因EGR1在EMT组异位病灶表达高于EMT组在位内膜和对照组子宫内膜，差异具有统计学意义（p0.05）。

联合用药处理相对于对照处理引起了Bcl-2水平的少量降低，这意味着药物诱导的非凋亡性细胞死亡可能是由于Bcl-2蛋白水平的降低而导致的。 奇怪的是，在荷瘤裸鼠体内实验中，单药和联合用药处理并未导致显著的外部可测的肿瘤生长延迟，显示缺乏药物治疗反应。然而，联合组血清的CA19-9（一个用来监测化疗应答的胰腺癌生物标志物）的水平与其它组相比显著降低，显示了治疗反应。H&E染色显示，与对照组相5-FU浓度比，药物处理组的肿瘤坏死区增大，尤其是联合用药组的肿瘤坏死区增加更加显著。免疫组化的结果与H&E染色结果一致，联合组与其它组相比，PCNA和CD34的表达明显降低。这些结果显示，GX15-070和AZD2281配合抑制了肿瘤中胰腺癌细胞的增殖和血管生成。 综上所述，本论文的研究结果表明在临床前模型中，GX15-070和AZD2281对胰腺癌具有协同抗肿瘤活性。虽那个然还没有直接的证据，我们怀疑GX15-070主要通过抑制Bcl-2、Bcl-xL和/或Mcl-1非凋亡功能来增强PARP抑制剂AZD2281的细胞毒性作用。这个推断还需要进一步的研究来验证。无论如何，我们的最新研究结果显示用GX15-070和AZD2281联合治疗胰腺癌可能具有临床益处。 基于Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1在线粒体凋亡途经中所起的重要作用，无GX15-070处理应该引起细胞凋亡。然而，在临床可达到的浓度下，GX15-070只引起少量的细胞凋亡，这意味着存在其它机制阻止GX15-070诱导胰腺癌细胞凋亡。文献报道指出，抗凋亡Bcl-2家族蛋白在抑制凋亡的同时还可以抑制自噬。我们推断GX15-070在胰腺癌细胞中诱导自噬，而自噬促进胰腺癌细胞的生存。因此，添加自噬抑制剂也许可以提高GX15-070诱导的凋亡。 氯喹作为溶酶体pH抑制剂而能防止自噬体和溶酶体的融合从而抑制自噬的后期阶段。

乳腺癌易感基因（BRCA1）在乳腺癌的发生发展中起重要作用。当BRCA1缺陷时，PARP-1的功能对双链断裂修复有着重要的意义。除此之外，PARP-1还可以通过DNA聚合酶（polβ）、DNA连接酶Ⅰ、DNA连接酶Ⅲ/X线交叉互补修复基因（X-ray cross-species complimenting1,XRCC1）XRCC1等介导长补丁BER途径。前因为期研究发现，PARP-1抑制剂——olaparib可使BRCA1突变的细胞选择性凋亡，但Ⅱ期临床研究却发现，单用奥拉帕尼治疗，有效率仅为41%。 鉴于APE1在DNA损伤修复中的重要作用，本实验研究了APE1的表达与乳腺癌患者病理学特征的相关性。同时作出猜想：APE1可能是BER途径的另一条重要旁路，其介导的BER途径的激活可能是什么PARP-1抑制剂靶向治疗三阴性乳腺癌敏感性不高的重要原因。 第一部分乳腺癌组织及细胞中APE1的表达水平及临床意义目的：通过检测乳腺癌组织及细胞中APE1的表达，探讨APE1的表达水平与乳腺癌临床病理参数之间的相关性。方法：收集256例乳腺癌组织及73例非乳腺癌组织（癌旁），制作成组织芯片，利用免疫组织化学方法检测APE1蛋白在PI3K Inhibitor Library high throughput组织中的表达，并结合临床病理参数探讨其临床意义。蛋白质免疫印记杂交法检测五株不同类型乳腺癌细胞中APE1蛋白的表达情况。结果：APE1蛋白的阳性表达率在乳腺癌组织中明显高于癌旁组织（p＜0.001）；在ER阴性患者中明显高于ER阳性者（p=0.022）；在HER-2阳性患者中明显高于HER-2阴性者（p=0.019）；在三阴类型中明显高于非三阴型（p=0.036）。APE1阴性表达者的总生存期明显长于阳性者。

1.Hh通路关键信号因子在不同T-ALL细胞系中普遍表达。使用荧光实时定量PCR (real-time RT-PCR)检测到Hh受体PTCH1和SMO, GLI及GLI抑制蛋白SUFU (Suppressor of Fused)在4种细胞系中均有表达。使用蛋白质免疫印迹法(Western blot, WB)检测出在T-ALL细胞系中GLI1蛋白存在两这个个变异体(GLI1△N和GLI1FL)。GLI1△N在所有T-ALL细胞系中均有表达,但CCRF-CEM, CEM7-14和CEM1-15细胞系表达很低。GLI1FL在CCRF-CEM, CEM7-14和CEM1-15细胞表达很强,但在Jurkat细胞中没有检测到。2.SMO拮抗剂环巴胺对T-ALL细胞只有微弱的细胞毒性,GMDV3100 花费ANT58则表现出较强细胞毒作用。T-ALL细胞对低浓度(1pM或3pM)环巴胺不敏感。而GANT58减少了Hh通路靶基因PTCH1及GLI1的表达,并有效的降低了T-ALL细胞的活力,增加了细胞凋亡和诱导了细胞周期停滞。这些细胞系对GANT58敏感性的顺序是CEM1-15> CEM7-14> CCRF-CEM>JurkatEPZ-6438核磁共振,这一顺序与GLI1在细胞系中的表达水平一致。3.哌立福新下调T-ALL细胞Hh/GLI通路活性,同时抑制MEK/ERK信号通路可增强该效果。哌立福新降低p-AKT, p-GSK3β及GLI1表达水平,呈剂量依赖性,并且哌立福新增加了ERK1/2磷酸化水平。用MEK/ERK抑制剂PD98059预处理,可以提高哌立福新对GLI1的下调幅度达20%-30%。4.AKT抑制剂与GANT58协同杀伤T-ALL细胞。

极光激酶A是一种广为认可的抗癌药物设计的靶标,其抑制剂的设计研发有重要的研究意义。利用计算机辅助药物设计的各种方法,通过对已知的极光激酶A抑制剂进行构效关系研究,包括建立分类模型和定量预测模型,以及基于小分子配体化合物的虚拟筛选,可以从小分子化合物数据库中筛选出具有抑制极光激酶A的苗头化合物。本课题研究主要包含为以下三方面selleck抑制剂的研究内容： (1)利用自组织神经网络和支持向量机法建立了极光激酶A抑制剂生物活性的分类模型。对已知结构和活性的1463个极光激酶A抑制剂,基于生物活性为阈值,选择了29个ADRIANA.Code结构特征符,用自组织神经网络和支持向量机法分别建立分类模型ModelA1和ModelA2。其中ModelA没有1对训练集和测试集的预测正确率分别为91.19%和86.10%,ModelA2对训练集和测试集的预测正确率分别为94.13%和86.11%。此外还利用ECFP4指纹图谱分析抑制剂生物活性与其子结构的关系。 (2)利用多元线性回归和支持向量机建立了极光激酶A抑制剂生物活性的定量预测模型研究。根据抑制剂的www.selleckchem.cn/products/AZD2281(Olaparib).html三种不同酶学活性测定方式,将抑制剂分成三个子集,分别包括356/302/279个化合物。每个子集用随机和自组织神经网络两种方法划分训练集和测试集,再分别用多元线性回归法和支持向量机建立模型。并对每个子集建立了四个定量预测模型。所有模型对测试集的活性值定量预测相关系数R均不小于0.77。模型均通过随机分布法检验,显示出良好的预测能力。 (3)基于极光激酶A抑制剂为配体的虚拟筛选研究。

头颈部肿瘤的靶向治疗药物主要包括西妥昔单抗和贝伐单抗等,目前西妥昔单抗等靶向治疗药物已被FDA批准用于头颈部鳞癌的治疗。本文以西妥昔单抗和贝伐单抗为主,同时介绍一些正处于研究中的靶向治疗药物,探讨靶向药物在头颈部肿瘤治疗中的应用和进展。
神经内分泌肿瘤(NENs)起源于不同器官的神经内分泌细胞,可发生于身体的任何部位,最常见于胃肠道和胰腺。随着对神经内分泌肿瘤认识的深入以及内镜、核医学selleck化学等诊疗技术的发展,其诊断率呈逐年上升趋势。但由于该病的分布范围广,临床表现各异,对其诊断和治疗难以形成”金标准”。本文将对该病的基础研究进展做一综述,以期对优化神经内分泌肿瘤的诊治有所裨益。NENs起源于不同器官的神经内分泌细胞,其临床表现
目的从结构出发介绍Aurora激酶及其抑制剂的研究进展。方法总结Aurora激酶抑制剂骨架特征和结合模式,以及进入临床的Protein Tyrosine激酶抑制剂Aurora激酶抑制剂的研究进展。结果和结论 Aurora激酶家族是肿瘤治疗的一个新兴靶标。腺嘌呤骨架可能是设计高活性Aurora激酶抑制剂的重要母核。
成人急性淋巴细胞白血病的治疗研究现已成为血液学领域的难点和热点。随着对成人ALL生物学特性和发病机制的逐渐认识和一些新的治疗药物的不断出现,近年来,成人急性淋巴细胞白血病的治疗有很大的进展。本文就目前成人急性很少淋巴细胞白血病的治疗进展作一综述。
成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)是受体酪氨酸激酶(RTKs)超家族的一员,它可以与成纤维细胞生长因子(FGFs)结合,引发靶细胞的多种反应,同时参与许多生物过程,如细胞增殖、抗凋亡及血管生成等,发挥其生理功能。FGFRs分别在癌细胞和内皮细胞中参与肿瘤的发生和血管的生成,因此,FGFRs-靶向药物会产生直接或间接的抗癌作用。简单介绍了FGFs及FGFRs,重点对FGFR抑制剂的研究进展进行了综述。

2.2KDR基因突变占24.0%（23/96），其中6外显子突变率为30.4%(7/23)，突变类型为翻译终止突变；7外显子突变率占60.9%(14/23)、11外显子突变率17.4%（4/23），二者突变均为错义突变。 2.3KRAS基因突变占1Screening Library浓度0.4%（10/96），10例突变全部发生在2外显子，突变类型为错义点突变。 3.驱动基因与一般临床资料及病理特征的相关性： 3.1EGFR在女性中突变率高于男性（P=0.007）,腺癌高于鳞癌（P=0.038），不吸烟者selleck screening library高于吸烟者（P=0.02），中-高分化者高于低分化者（P=0.045），差异有统计学意义；与年龄、临床分期、淋巴结转移、标本来源等指标无相关性（P>0.05）。 3.2中晚期患者KDR突变率高于早期患者（P=0.023），17-AAG淋巴结转移者高于未转移者（P=0.015），差异有统计学意义；KDR突变与性别、年龄、病理类型、吸烟史、分化程度、标本来源等指标无相关性（P>0.05）。 3.3KRAS在吸烟者中突变率高于不吸烟者（P=0.048），差异有统计学意义；与性别、年龄、病理类型、分化程度、标本来源等无相关性（P>0.05）。

结果片仔癀可明显抑制U2OS细胞的增殖,呈时间和浓度依赖性,诱导U2OS细胞凋亡;Western blot显示p-PI3K p85α、p-Akt蛋白表达明显下调,Cleaved PARP表达量增加,与空白对照组相比有明显差异(P
目的探讨三黄煎剂对乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231细胞凋亡的影响及Aurora激酶A(Aurora A)蛋一般白表达及功能的影响,并探讨其内在机制。方法采用CCK-8法检测三黄煎剂对乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB-231增殖的影响。AnnexinVFITC/PI法检测MCF-7、MDA-MB-231细胞凋亡率。q-PCR法检测MCF-7、MDA-MB-231细胞Aurora A、p53的mRNA表达水平。Western 并且Blot法检测MCF-7、MDA-MB-231细胞凋亡相关蛋白的表达及Aurora A蛋白的表达。结果三黄煎剂对MCF-7、MDA-MB-231细胞增殖抑制率呈浓度梯度依赖增长(P<0.05),给药48h疗效好于24h(P0.05)。三黄煎剂能够诱导MCF-7、MDA-MB-231细胞凋亡,并上调c-PARP、c-Cwww.selleck.cn/screening/protease-inhibitor-library.htmlaspase 3、Bax蛋白的表达,下调Bcl-2蛋白的表达,呈浓度梯度依赖。三黄煎剂能够下调Aurora A蛋白及mRNA的表达、上调p53蛋白及mRNA的表达。结论三黄煎剂能够通过下调Aurora A蛋白及mRNA的表达,抑制Aurora A的生物活性,抑制MCF-7、MDA-MB-231细胞增殖,诱导其凋亡。
目的:研究硼替佐米联合阿霉素对套细胞淋巴瘤细胞株Jeko-1的杀伤作用及机制。

神经生长因子(Nerve growth factor, NGF)属于神经营养因子家族成员,NGF既可以作为一种生长因子,参与神经细胞生长发育的调控,也可以作为炎性介质参与介导炎症反应；研究表明在胆管中NGF的过表达可以促进肿瘤的侵袭和浸润；在前列腺癌中NGF结合其受体TrkA后激活的细胞通路和EGFR家族成员HER2信号通路之间存在”CSelleck MLN2238rosstalk”,TrkA受体抑制可以与针对HER2的靶向治疗药物起到协同作用。基于NGF的以上特性和胆管癌中存在EGFR过表达情况,我们进一步探讨了胆管癌中EGFR和NGF/TrkA的相互关系。 我们首先构建了胆管癌标本微阵列组织芯片,采用免疫组织化学和荧光原位杂交技术,研究了胆管癌中EGFR家族成员的表达和及其与临床病理特征之间的联系。在体外实验中我们构建了HER4过表达质粒和HER4siRNA片段,在胆管癌细胞株进行HER4基因的过表达和沉默,观察其对胆管癌细胞细胞功能的影响并对其机制进行了初步的探讨。同时我们在受体水平和通路蛋白水平对胆管癌中EGFR和NGF/TrkA通路之间的关系进行了初步的研究。 在本文的Linsitinib体内最后一节,我们采用免疫组织化学技术检测了胆管中NGF和TrkA的表达,研究NGF和胆管癌临床病理特征之间的联系,对影响预后的机制进行了初步探讨。 第一部分胆管癌中EGFR家族成员的表达及临床病理特征的研究目的： 系统检测EGFR家族各成员在胆管癌中的表达,探讨EGFR家族成员和临床病理特征的联系以及与胆管癌患者预后的关系。 方法： 1.建立胆管癌患者数据库,构建胆管癌肿瘤组织高通量芯片。

结论：病例对照研究结果表明循环IGFBP-3水平与肺癌发生成负相关,且在肺癌的发生发展过程中IGFBP-3水平发生明显下降；这些结果提示IGFBP-3可能成为肺癌的潜在生物标志物。第二部分靶向IGF-1R单克隆抗体在小细胞肺癌中的作用机制及增效作用研究目的：小细胞肺癌是一种具有独特生物学特性的高度恶性肿瘤。靶向治疗抗体成为近GDC-0941供应商来药物研发的热点。本研究拟通过检测小细胞肺癌患者肿瘤组织IGF-R表达情况,并结合患者临床病理资料进行统计学分析,进一步明确IGF-R在小细胞肺癌发生发展中的作用和针对IGF-R治疗的意义。进而我们拟探讨靶向IGF-R单克隆抗体Figitumumab对小细胞肺癌的作用及具体机制；并尝试将MER/ER哪里K抑制剂和二甲双胍分别与Figitumumab联合治疗,观察其增效作用、探索可能的作用机制。期待能够为小细胞肺癌靶向IGF-R单克隆抗体的治疗提供理论基础和联合治疗新思路。方法：我们用免疫组化方法检测了61名小细胞肺癌患者组织标本IGF-1R的表达情况并进行了预后相关性分析。同时,我们用MTT法验证并且了靶向IGF-1R的单克隆抗体Figitumumab对小细胞肺癌的抗肿瘤效应。采用Western方法检测了IGF-R磷酸化状态及下游PI3K/AKT、MEK/ERK通路的激活情况。并关注了Figitumumab对IGF-R内吞下调的影响。进而,我们尝试了与两种药物的联合治疗以期提高Figitumumab疗效。结果：我们的临床数据显示高表达IGF-1R的小细胞肺癌患者预后较差。